国产BTK抑制剂将打破零 百济神州“斑马”将在中国获批

国内第一个BTK抑制剂即将问世。

5月26日，百济神州新的一类药物“泽布替尼”(研发代码：BGB-3111)上市审核状态变为“批准中”(验收代码：CXHS1800024)，适应症为复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)。这意味着，在美国首次上市后，西替尼终于“登陆”国内市场，并有望打破国内零BTK抑制剂的现状。

Zanubrutinib是一种口服BTK (bruton酪氨酸激酶)小分子抑制剂，由贝济神州自主研发。它被用作单一药物或与其他疗法结合，以在各种淋巴瘤的治疗中进行临床试验。目前，西布替尼已经对多发性淋巴瘤进行了20多项临床试验，全球有1700多名患者参与。

BTK被认为是血液肿瘤和免疫疾病的一个有希望的目标。BTK抑制剂用于治疗涉及激活B细胞和/或巨噬细胞的各种疾病。其原理是BTK是B细胞受体途径的重要信号分子，在B淋巴细胞发育的不同阶段表达，参与B细胞增殖、分化和凋亡的调节，在恶性B细胞的存活和增殖中发挥重要作用。

不久前，5月23日，作为新一代BTK抑制剂的西布替尼被正式列入2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》，并被列为推荐的套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗方案。早在去年11月，它就被纳入了国家综合癌症网络(NCCN)指南。这也意味着，西布替尼是中国开发的第一种新的抗癌药物，由CSCO指南和NCCN指南共同推荐。

事实上，淋巴瘤是70多个“淋巴瘤家族”的总称。它是中国十大常见肿瘤之一，也是近年来发病率增长最快的血液系统恶性肿瘤。根据2018年《柳叶刀》的调查数据，中国淋巴瘤患者的5年生存率约为38.3%，远低于日本的57.3%和美国的68.1%。上述指南的目的是通过标准化诊断和治疗提高淋巴瘤患者的生存率。

泽布替尼的“曲线上市”路

2019年11月，作为一种“突破性疗法”，西布替尼获得了美国食品和药物管理局(FDA)四个特殊渠道资格的“优先审查”。上市后，zebutinib被用于治疗之前接受过治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)。西布替尼成为首个由中国企业自主研发并在美国上市的抗癌新药。

与此同时，泽比提尼的国内支持率也在加速上升。2018年8月和10月，百济神州先后向CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)提交了治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的西布替尼上市申请，并通过了国家药品监督管理局的优先评审和专项评审。

其中，套细胞淋巴瘤治疗的上市申请基于针对复发/难治性套细胞淋巴瘤的中国患者的单臂临界临床二期试验的结果。初步结果显示，86例有效评估患者的总有效率(ORR)和完全有效率(CR)分别为84%和59%，中位随访时间为8.3个月。

2020年4月9日，CDE接受了西布替尼的两项新的药品营销申请。2020年5月26日，zebutinib的审查状态改为“正在审查和批准中”，离“国内上市只差一英尺”。

国内上市的门槛即将跨过，而正等待着zebutinib的将是对市场的慷慨回报。让我们看看它在美国上市后的情况。

百济神州2020年第一季度的财务报告显示，第一季度在美国的销售额为72万美元。“神舟”号在接受媒体采访时解释说，扎布替尼是第三个在美国上市的BTK抑制剂。它仍处于在美国上市的早期阶段。其目前批准的套细胞淋巴瘤是一个相对较小的适应症，竞争相对激烈。目前，百济神州对泽普替尼的主要关注是为未来大型适应症的营销打下良好的基础。

BTK抑制剂市场：“四大选手”竞技

目前，已有四种BTK抑制剂获准在世界范围内上市，包括今年3月15日日本批准上市的小野制药的伊布替尼、阿卡拉布替尼、扎努布替尼和蒂拉布鲁替尼。

其中，伊维替尼是世界上第一个获得批准的BTK抑制剂，由强生公司(让桑)和制药公司(艾伯维的子公司)开发，并于2013年11月获得美国食品和药物管理局批准上市。自上市以来，伊维替尼的年销售额逐年增加，从2014年的5.5亿美元增至2018年的35.9亿美元，年复合增长率为59.84%。根据强生和艾伯维2019年的财务报告，伊博替尼2019年全球总销售额为80.85亿美元，同比增长30.30%。伊比替尼已经进入世界最畅销药物(小分子药物TOP 3)TOP 5的行列。

目前，中国2017年仅批准了伊维替尼。阿卡替尼仍处于临床试验阶段。随着西布替尼“批准”状态的更新，它有望成为中国上市的第二个BTK抑制剂。

尽管巨人队领先，但百济神州的泽布蒂尼仍然受到市场的青睐。就给药次数而言，与一天一次的伊比替尼和一天两次的阿卡替尼相比，一天可以服用一次或两次扎布替尼。在价格方面，根据Goodrx和Endpoints等网站的报告，在美国使用伊布利特每月花费16，787美元，而西布替尼每月花费12，935美元，比伊布利特大约便宜23%。可以预计，在斑马尼在中国上市后，价格也将是一大优势。

接下来，百济神州计划在即将召开的ASCO(美国肿瘤学学术年会)上公布西布替尼的ASPEN临床研究(西布替尼进行的两项全球三期面对面临床试验之一)的所有数据，并有望在今年下半年公布一线慢性淋巴细胞白血病中期分析的主要数据。

此外，百济神州的zebutinib也参与了COVID-19的临床试验。一些研究表明，由BTK抑制引起的炎症的减少可能有助于降低由COVID-19引起的呼吸窘迫的严重性，从而可能降低死亡率和对具有危及生命的COVID-19的严重患者的辅助通气的需要。最近，百济神州公司向美国食品和药物管理局提交了一份西布替尼治疗严重新冠状动脉肺炎患者的二期随机临床试验。该试验计划在美国包括42名患者，预计将在2-3个月内获得结果。